Quand le foie est malade, pourquoi les reins peuvent-ils aussi souffrir ?

Le foie et les reins ont des fonctions très différentes. Pourtant, lorsque le foie est gravement atteint, les reins peuvent eux aussi se retrouver en difficulté. C’est notamment le cas lors d’une cirrhose décompensée, c’est-à-dire lorsque la maladie du foie a atteint un stade où des complications apparaissent. À ce stade avancé de la maladie hépatique, les reins restent particulièrement vulnérables à présenter une altération fonctionnelle. Cette atteinte rénale est une complication sérieuse, qui peut parfois apparaître rapidement et aggraver le pronostic.

Mais une question reste difficile à expliquer : pourquoi certains patients développent-ils une atteinte rénale alors que d’autres, pourtant confrontés à une maladie du foie comparable, ne la développent pas ? Une nouvelle étude internationale, publiée dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, apporte une première réponse : notre patrimoine génétique pourrait jouer un rôle.

À la recherche d’une différence dans notre ADN

Pour mener cette recherche, les scientifiques ont étudié le patrimoine génétique de milliers de personnes atteintes de cirrhose. L’étude principale a porté sur 3.220 patients, sud-américains et européens, présentant une cirrhose décompensée. Les chercheurs ont ensuite validé leurs observations chez 1.728 autres patients, provenant de plusieurs cohortes indépendantes. Ils ont également comparé leurs résultats avec ceux de personnes présentant une cirrhose compensée et avec ceux de plus de 400.000 personnes de la population générale sans cirrhose. L’objectif était de rechercher des variations dans l’ADN qui pourraient être associées à la créatinine sanguine, un marqueur utilisé pour évaluer la fonction des reins.

Les chercheurs ont identifié une variation génétique commune située dans une région du génome contenant le gène SUSD1. Cette variation est associée à des taux plus élevés de créatinine et à une plus grande fréquence de défaillance rénale chez les personnes souffrant d’une cirrhose décompensée. Chez les patients possédant deux copies du variant considérée comme à risque, le risque d’insuffisance rénale était environ 60 % plus élevé que chez ceux qui possédaient deux copies de l’autre version du variant.

Ce résultat ne signifie pas qu’un gène « condamne » les reins

Il est important de bien comprendre que cette variation génétique commune ne signifie pas qu’un patient développera nécessairement une atteinte rénale. La susceptibilité individuelle à présenter une atteinte rénale dépend de nombreux facteurs comme la sévérité de la maladie du foie, les autres maladies éventuelles, les infections, les traitements médicamenteux. La génétique est ici un facteur parmi d’autres.

Autre observation importante : l’association entre cette variation génétique et la fonction rénale n’a pas été observée chez les patients présentant une cirrhose compensée ainsi que dans la population générale. Il semble donc que l’effet de cette variation génétique se manifeste dans le contexte d’un foie déjà gravement malade

Que se passe-t-il entre le foie et le rein ?

L’étude apporte également une piste pour comprendre ce phénomène. Les chercheurs ont étudié les cellules présentes dans différents tissus afin d’évaluer les mécanismes physiopathologiques liant SUSD1 à l’altération de la fonction rénale. Ils ont notamment identifié la contribution potentielle de cellules du système immunitaire appelées cellules dendritiques plasmacytoïdes. Chez les patients dont les reins étaient atteints, ces cellules étaient plus nombreuses et certaines voies de communication impliquant les interférons de type I, des molécules produites notamment lors de réponses immunitaires, étaient davantage activées dans le foie et les reins. Ces résultats suggèrent qu’une réaction du système immunitaire pourrait participer au lien entre la défaillance du foie et l’atteinte du rein.

Il reste toutefois à comprendre précisément comment cette réaction se déclenche et quel rôle exact joue le gène SUSD1. Les chercheurs parlent donc d’une piste biologique, qui devra encore être étudiée.

« Notre objectif est de mieux comprendre pourquoi les reins deviennent particulièrement vulnérables chez certains patients atteints de cirrhose décompensée. Cette étude met en évidence une composante génétique et une piste immunitaire qui méritent d’être explorées. À ce stade, elle apporte surtout des connaissances sur les mécanismes possibles de la maladie ; elle ne permet pas encore de prédire l’évolution d’un patient ni de choisir son traitement », explique le Pr Éric Trépo, hépatologue à l’H.U.B. et Maître de Recherche du F.R.S.-FNRS.

Pourquoi cette découverte est-elle importante pour les patients ?

Parce qu’elle contribue à mieux comprendre les mécanismes biologiques pouvant intervenir dans l’atteinte rénale une complication qui peut être particulièrement difficile à prendre en charge.

Cette étude suggère qu’une partie de cette différence pourrait être liée à leur biologie propre, y compris leur patrimoine génétique. À terme, mieux identifier les patients particulièrement vulnérables pourrait permettre d’adapter encore davantage leur surveillance et leur prise en charge. L’objectif, à plus long terme, serait de pouvoir repérer plus tôt les situations à risque et, si de nouvelles cibles thérapeutiques sont confirmées, de développer des traitements permettant d’agir plus précisément sur les mécanismes responsables de l’atteinte rénale.

Une piste pour une médecine plus personnalisée

Nous sommes toutefois encore au début du chemin. Cette découverte ne signifie pas qu’un test génétique permettant de prédire l’atteinte rénale sera prochainement proposé à tous les patients atteints de cirrhose. La valeur prédictive de cette association et son utilité clinique doivent encore être évaluées dans des études prospectives. Mais ces résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche : mieux comprendre, la susceptibilité individuelle des patients concernés.

Pour les personnes vivant avec une cirrhose décompensée, cette recherche pourrait donc contribuer, à terme, à une prise en charge plus personnalisée, si son utilité clinique est démontrée. C’est l’un des enjeux actuels de la recherche en hépatologie : passer progressivement d’une médecine qui traite les complications lorsqu’elles surviennent à une médecine capable de mieux anticiper la trajectoire propre à chaque patient.

Ce projet de recherche est soutenu par le Fonds Erasme.

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